MedSynth Research Group - Chimica Farmaceutica
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MEDSynth is a Medicinal Chemistry group funded in the late 2012 by Marco Lolli and Donatella Boschi, two members of the Dep. Science and Drug Technology (DSTF) of the University of Torino (IT). The MEDSynth group is able to offer a complete technological platform, from the in silico design, throughout the synthesis until the in vitro / in vivo pharmacological characterization, for the design of preclinical drug candidates.
See here www.medsynth.unito.it for details
Reinforced by a strong background based on around twenty years in Medicinal and Heterocyclic chemistry experience, our major research interest can be found in the design of small active molecules effective in Cancer and Neglected diseases. At the present, MEDSynth research is major focused on:
• Acute Myeloid Leukemia (AML).
• Immunosuppression
• Gaba and Glutaminergic neutrasmission
• Prostatic Cancer
• Neglected diseases (Malaria, Leihmania, …)
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Titolo della Tesi: Sviluppo d’inibitori della Diidroorotato Deidrogenasi umana (hDHODH) per il trattamento della Leucemia Mieloide Acuta (AML)
Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Dr. Stefano SainasDisponibilità: da Novembre 2019
Parole chiave: bioisosteria, Leucemia, tumori triplo-negativo
Descrizione: La Leucemia Mieloide Acuta (AML) è una malattia clinicamente devastante con prognosi e tasso di sopravvivenza molto infausti. Gli sforzi per identificare nuovi bersagli terapeutici per superare il blocco della differenziazione mieloide sono stati in gran parte infruttuosi fino al rivoluzionario studio di Sykes et al. (Cell 2016, 167, 171) che ha dimostrato come l'inibizione della Diidroorotato Deidrogenasi umana (hDHODH) consenta di indurre differenziazione mieloide in modelli AML, sia in vitro che in vivo.
Questo filone di Ricerca ci ha portato a sviluppare il MEDS 433 (cpd 4, Sainas JMC 2018, vedi sotto): uno dei più potenti inibitori della hDHODH mai scoperti. MEDS433 è in grado di indurre differenziazione mieloide in linee cellulari AML a una concentrazione logaritmica di una unità inferiore rispetto al lead Brequinar, causando una massiva morte cellulare. In questa Tesi di Laurea, la struttura di MEDS433 verrà modulata in modo da migliorarne il profilo ADME (solubilità , log P….). Le molecole sintetizzate dallo studente verranno caratterizzate sia biologicamente (attività su enzima isolato e attività cellulari) sia per il profilo ADME (solubilità, logP, pKa, …) all’interno del gruppo. I migliori candidati verranno co-cristallizzati con la proteina hDHODH, le coordinate del complesso verranno acquisite presso l’Università di Gotheborg (SW) in modo da ottenere il binding mode sperimentale e rifinire quindi il successivo processo di design.Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio, analoghe del MEDS433. Nel farlo acquisirà skills di:
- Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
- Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
- Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).
Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.
Tempistiche: la Tesi ha una durata minima di 6 mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). Alla Tesi è associato, a discrezione dello studente, un periodo presso l’Università di Gotheborg (SW, Tutor: Prof Rosmarie Friemen), supportato dal programma Erasmus Traineeship (tre - sei mesi) dove lo studente sarà coinvolto nella cristallizzazione del complesso fra hDHODH e la molecola più interessante fra quelle che avrà sintetizzato a Torino. Nell' approfondire le sue conoscenze di cristallografia di proteine, lo studente acquisirà sperimentalmente la modalità di binding della molecola sviluppata e scopo della sua Tesi
Recenti Tesi di Laurea discusse su questa tematica:
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Titolo: Sviluppo d’inibitori della Plasmodium Falciparum Diidroorotato Deidrogenasi (PfDHODH) quali possibili antimalarici
Relatore: Prof Donatella Boschi
Co-Relatore: Dr.ssa Agnese C. PippioneDisponibilità: da Novembre 2019
Parole chiave: bioisosteria, Malaria, idrossipirazoli, malattie neglette.
Descrizione: La Malaria è una delle "tre malattie infettive più importanti del mondo" (HIV / AIDS, tubercolosi e malaria) ed uccide milioni di persone ogni anno. L'assenza di vaccini efficaci e la resistenza ai farmaci per quasi tutti gli agenti antimalarici noti ha compromesso l'efficacia dei programmi di controllo. Plasmodium falciparum Diidroorotato Deidrogenasi (PfDHODH) è un bersaglio clinicamente validato per lo sviluppo di farmaci antimalarici di nuova generazione; attualmente un inibitore Pf-DHODH a base triazolopirimidinica (DSM265) sviluppato da Philips all’University of Texas è in fase clinica (https://www.youtube.com/watch?time_continue=1&v=RrUIiUdQOow).
Questo filone di Ricerca ci ha portato a sviluppare il composto 7e (Pippione EJMC 2018, vedi nella cartella sottostante) in grado di inibire selettivamente Pf-DHODH rispetto alla controparte umana nel range del microMolare. Sebbene non ancora potente come il suo lead, 7e è risultato efficace a livello cellulare. In questa Tesi di Laurea, seguendo i suggerimenti che ci arrivano dalle coordinate cristallografiche del complesso 7e - Pf-DHODH, la struttura del composto 7e verrà modulata in modo incrementarne la potenza inibitrice. Le molecole sintetizzate dallo studente verranno caratterizzate sia biologicamente (attività su enzima isolato e attività cellulari) sia per il profilo ADME (solubilità, logP, pKa, …). In collaborazione, le molecole verranno anche testate per l’attività sul parassita della Malaria. I migliori candidati saranno quindi co-cristallizzati con la proteina PfDHODH, le coordinate del complesso ottenuto saranno acquisite presso l’Università di Gotheborg (SW) in modo da ottenere il binding mode sperimentale. Questo ultimo passaggio permetterà di rifinire il successivo processo di design e muoversi verso i passi successivi (Modelli in vivo).
Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio, analoghe del 7e. Nel farlo acquisirà skills di:
- Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
- Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
- Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).
Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.
Tempistiche: la Tesi ha una durata minima di 6 mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). Alla Tesi è associato, a discrezione dello studente, un periodo presso l’Università di Gotheborg (SW, Tutor: Prof Rosmarie Friemen), supportato dal programma Erasmus Traineeship (tre - sei mesi) dove lo studente sarà coinvolto nella cristallizzazione del complesso fra Pf-DHODH e la molecola più interessante fra quelle che avrà sintetizzato a Torino. Nell' approfondire le sue conoscenze di cristallografia di proteine, lo studente acquisirà sperimentalmente la modalità di binding della molecola sviluppata e scopo della sua Tesi
Recenti Tesi di Laurea discusse su questa tematica:
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Titolo: Sviluppo di analoghi dell’acido gamma-Amminobutirrico (GABA) per il trattamento di patologie neurodegenerative
Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Dr. Stefano SainasDisponibilità: da Novembre 2019
Parole chiave: bioisosteria, malattie neurodegenerative, neurotrasmissione GABAergica, GABA-A.
Descrizione: Nella neurotrasmissione GABAergica, GABA attiva i recettori GABAa (GABAAR) appartenenti alla famiglia dei canali ionici ligando-dipendenti. L' elevato grado di eterogeneità strutturale dei GABAAR, che li vede in sottotipi di recettori multipli costruiti come gruppi pentamici composti da 19 diverse subunità GABAAR (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π e ρ1-3), si riflette in una farmacologia ricca e complessa basata oltre che ai diversi sottotipi anche a siti di legame allosterici e diversa localizzazione subcellulare e regionale. L'assenza di coordinate cristallografiche ha portato ad un intenso uso della bioisosteria per lo sviluppo di liganti (agonisti o antagonisti), selettivi per le diverse sottoclassi e sottotipi GABAAR.
In molti dei ns progetti abbiamo utilizzato con successo il sistema idrossitriazolico quale isostere del gruppo carbossilico. Questo isostere, che essendo deprotonato a pH fisiologico (pKa 5-6) mima le proprietà del COOH, contiene un anello eterocilico che può essere ulteriormente funzionalizzato in modo da incrementare il binding col sito attivo e migliorare le sue proprietà bioisosteriche . In collaborazione col gruppo della Prof.ssa Bente Frolund presso l'Università di Copenhagen da molti anni abbiamo una linea di Ricerca diretta a sviluppare analoghi GABA, selettivi ai vari sottotipi. In questo progetto verranno sviluppati analoghi del composto 4c, vedi sotto, che ha mostrato possedere buona affinità per il recettore e profilo da antagonista.
Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio, analoghi del composto 4c. Nel farlo acquisirà skills di:
- Drug Design (bioisosteria,
design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
- Sintesi Organica Avanzata (reazioni in
ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta),
idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
- Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).
Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.
Tempistiche: la tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze necessarie per sintetizzare le molecole bersaglio. Alla Tesi è associato un periodo presso l’Università di Copenhagen (SW, Tutor: Prof Bente Frolund), supportato dal programma Erasmus Traineeship (tre - sei mesi) dove lo studente sarà coinvolto in tematiche di Sintesi avanzata di composti eterociclici, associati al suo Progetto di Tesi.
Recenti Tesi di Laurea discusse: Vittoria Valle (in corso)
- Drug Design (bioisosteria,
design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
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Titolo: Sviluppo di analoghi dell’acido Glutammico (Glu) quali agonisti al recettore AMPA.
Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Dr. Stefano SainasDisponibilità: da Novembre 2019
Parole chiave: bioisosteria, malattie neurodegenerative, neurotrasmissione Glutaminergica, AMPA,
Descrizione: L'acido glutammico (Glu) è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale (CNS) ed è cruciale per le normali funzioni cerebrali. Studi hanno dimostrato come uno sbilancio della neutrasmissione Glutaminercica sia associata a vari disturbi cerebrali. Gli effetti di Glu sono mediati da una popolazione di recettori (GluRs) altamente eterogenea comprendente recettori metabotropici, accoppiati a proteine G, e recettori di ionotropici (iGluRs). Focalizzandoci su iGluR, questi sono ligandi canali ionici reticolati suddivisi in tre classi principali in base all'identità della sequenza aminoacidica e alla loro rispettiva attivazione da parte degli agonisti acido N-metil-D-aspartico (NMDA), acido (S) -2-amino-3- (3 -hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl) propionico ((S) -AMPA, 2) e acido kainico (kainato, KA).
In molti dei ns progetti abbiamo utilizzato con successo il sistema idrossi-1,2,3-triazolico quale isostere del gruppo carbossilico. Questo isostere, che essendo deprotonato a pH fisiologico (pKa 5-6) oltre mimare le proprietà del COOH, contiene un anello eterocilico che può essere ulteriormente funzionalizzato in modo da incrementare il binding col sito attivo e migliorare le proprietà bioisosteriche. In collaborazione col gruppo della Prof Rasmus P. Clausen presso l'Università di Copenhagen (DK) da molti anni abbiamo una linea di Ricerca diretta a sviluppare analoghi Glu, selettivi ai vari sottotipi recettoriali. In questo progetto verranno sviluppati analoghi dei due derivati triazoli mostrati nella figura sottostante , che hanno mostrato possedere buona affinità per il recettore Glu e profilo da agonista (Articolo appena sottomesso a JMC).Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio. Nel farlo acquisirà skills di:
- Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
- Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
- Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).
Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.
Tempistiche: la Tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze necessarie per sintetizzare le molecole bersaglio. Alla Tesi è associato, a descrizione dello studente, un periodo presso l’Università di Copenhagen (DK, Tutor: Prof Rasmus P. Clausen ), supportato dal programma Erasmus Traineeship (tre - sei mesi) dove lo studente sarà coinvolto in tematiche di Sintesi avanzata di composti eterociclici, associati al suo Progetto di Tesi.
Recenti Tesi di Laurea discusse:
- Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
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Titolo: Sviluppo di analoghi dell’acido All Trans Retinoic Acid (ATRA) quali inibitori di PIN1
Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Dr. Stefano SainasDisponibilità: da Novembre 2019
Parole chiave: bioisosteria, leucemia.
Descrizione: La prolil isomerasi PIN1, un modificatore critico di più vie di segnalazione, è sovraespressa nella maggior parte dei tumori e la sua attività contribuisce fortemente all'avvio e alla progressione del tumore. L'inattivazione della funzione PIN1 frena la crescita tumorale e l'espansione delle cellule staminali tumorali, ripristina la chemiosensibilità e blocca la diffusione metastatica, fornendo così la base logica per una strategia terapeutica basata sull'inibizione del PIN1. Nonostante ciò, potenti inibitori PIN1 sono ancora mancanti dall'arsenale di farmaci anti-cancro.
In questa Tesi, verrà applicato uno sviluppo di Drug Design razionale allo sviluppo di PIN1 inibitori a partire dalla struttura dell'acido All Trans Retinoic Acid (ATRA), un inibitore potente ma non selettivo di PIN1. Le molecole sintetizzate dallo studente verranno caratterizzate biologicamente (attività su enzima isolato e attività cellulari) presso l’Università di Trieste (Prof Giannino Del Sal) mentre per il profilo ADME (solubilità, logP, pKa, …) verrà acquisito sperimentalmente nel gruppo.Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio, analoghe di ATRA. Nel farlo acquisirà skills di:
- Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
- Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
- Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).
Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.
Tempistiche: la tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a nove mesi). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze necessarie per sintetizzare le molecole bersaglio. Alla Tesi è associato, a discrezione dello studente, un periodo presso l’Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università di Milano(Tutor: Prof Lucia Tamborini) dove lo studente sarà coinvolto nella ottimizzazione della sintesi delle molecole più promettenti sviluppate nella sia Tesi tramite tecniche di Flow Chemistry.
Recenti Tesi di Laurea discusse: Dr. Debora Rossini, Irene Pasini (in corso)
- Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
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Titolo: Design di inibitori di AKR1C3 per il trattamento del tumore prostatico CRPC.
Relatore: Prof Donatella Boschi
Co-Relatore: Dr.ssa Agnese PippioneDisponibilità: da Novembre 2019
Parole chiave: bioisosteria, tumore prostatico.
Descrizione: L'isoforma aldo-keto reduttasi 1C3 (AKR1C3) svolge un ruolo fondamentale nella biosintesi degli androgeni ed è considerata un bersaglio attraente nel cancro alla prostata (PCa). Ad oggi nessun agente mirato a AKR1C3 è stato approvato per l'uso clinico. L'acido flufenamico e l'indometacina sono farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire l'AKR1C3 in maniera non selettiva, mostrando effetti off-target dovuti all'inibizione delle COX. A partire dalle strutture di questi farmaci, abbiamo applicato tecniche di bioisosteria per progettare una nuova classe di inibitori AKR1C3 che fossero potenti, selettivi verso l'isoforma C2 ma soprattutto privi dell'attività COX. Il composto 6, a base idrossibenzoisossazolica, è risultato essere altamente selettivo (fino a 450 volte) per AKR1C3 rispetto all'isoforma 1C2 con minimi effetti off-target verso COX1 e COX2 . In questa tesi, il composto 6 sarà il punto di partenza per lo sviluppo di analoghi ottimizzati in termini di profilo drug-like.
Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio. Nel farlo acquisirà skills di:
- Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
- Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
- Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).
Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.
Tempistiche: la Tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze necessarie per sintetizzare le molecole bersaglio. Alla Tesi è associato, a discrezione dello studente, un periodo presso l’Università di Bradford (UK, Tutor: Prof Klaus Pors), supportato dal programma Erasmus Traineeship (tre - sei mesi) dove lo studente sarà coinvolto nell’approfondimento delle proprietà biologiche dei composti associati al suo Progetto di Tesi.
Recenti Tesi di Laurea discusse:
- Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
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Titolo: Approfondimento del profilo ADME di inibitori della Diidroortato Deidrogenasi umana (hDHODH)
Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Prof. Marta GiorgisDisponibilità: da Febbraio 2020
Parole chiave: drugability, ADME, solubilità, stabilità, metabolismo.
Descrizione: Nello sviluppo di un possibile Drug candidate a livello preclinico, l'ottimizzazione del profilo ADME rappresenta una fase di primaria importanza. Solo un profilo ADME ottimale permetterà al candidato farmaco di essere assorbito in maniera efficace e cosi raggiungere il sito bersaglio. Solo un profilo metabolico ottimale gli permetterà di non essere immediatamente escreto oppure di non circolare più del dovuto nell'organismo. In questa Tesi di Laurea, verranno applicati criteri di valutazione della proprietà ADME ad una serie di inibitori hDHODH (vedi Tesi #1) di terza generazione. Verranno valutate: la stabilità (siero, condizioni dei dosaggi cellulari, gastrointestinale e microsomale), solubilità, lipofilia (LogP e LogD) e il legame alle proteine plasmatiche.
Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della valutazione delle proprietà chimico-fisiche di molecole bersaglio, sintetizzate da altri Tesisti coinvolti nelle varie proposte di Tesi. Nel farlo acquisirà skills di Analitica strumentale (MS, UPLC, HPLC, IR, UV).
- Misura sperimentale della pKa
- Misura sperimentale del LogP
- Misura sperimentale della stabilità, acqua ed in siero
- Misura sperimentale del metabolismo epatico
- Valutazione del binding
con le proteine plasmatiche
- Valutazione del passaggio della membrana cellulare (PAMPA)
Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali. Ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.
Tempistiche: la Tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze analitiche necessarie per valutare le proprietà chimico-fisiche delle molecole bersaglio e per valutarne la drugability. Alla Tesi è associato, a discrezione dello studente, un periodo presso l’Istituto Farmacologico Mario Negri, Laboratorio di Tossicologia Ambientale di Milano (Tutor: dr Renzo Bagnati) dove lo studente sarà coinvolto nella valutazione del profilo metabolico dei composti studiati. Attraverso questa frequentazione, lo studente acquisirà skills di analitica avanzata (HPLC-MS, MALDI-TOF).
Recenti Tesi di Laurea discusse: dr. Sara Avaglina (sara.avaglina@edu.unito.it), Giulia De Simone (in corso)
- Misura sperimentale della pKa
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