METODOLOGIE DI SINTESI E SVILUPPO FARMACEUTICO 2018/2019
Indice degli argomenti
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Metodologie Sintetiche e di Sviluppo di Farmaci
(MSSF)
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a.a.2018/2019 (vs. 4.0)
Docente: Marco L. Lolli
The course aims to provide a student of Chemistry LM basis for his future professional placement in Research / Development within of Drug Design / Development areas. Maintaining the organic molecule as the central point of the course, students will be gradually introduced to the language and methodologies that a Chemist used in addressing the various issues that are involved in the pharmaceutical field. Starting with an introduction to the general principles of Medicinal Chemistry, the course will explore two general themes: Pharmaceutical Synthesis (adaptation of synthesis methods advanced scope pharmaceutical) and Pharmaceutical Development (technical optimization of the synthetic process by bringing the lab to pilot plant then to large scale production).
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Lezione introduttiva. Obiettivi ed organizzazione del corso di MSSF
In questa prima lezione vi introdurrò alla IV ed di MSSF. In particolare tratterò:
- Obiettivi didattici
- Organizzazione del corso (piattaforma, slide, materiale vario)
- Calendario e appuntamenti
- Novità rispetto alla IV ed edizione
- Visite esterne
- Modalità d'Esame scritto ed orale
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Medicinal Chemistry: definizione e contesto storico
In questa lezione introduttiva getteremo alcune basi generali su cosa si intende con Chimica Farmaceutica e come un Chimico può trovarci casa. I Chimici sono state le figure professionali che maggiormente hanno contribuito al ruolo che i farmaci hanno nella nostra vita, in quanto le sole persone in grado di leggere le strutture molecolari e correlarne ad esse l'attività biologica. L' approfondiremo della storia, molto Italiana, della Malaria e della scoperta di ci potenti antimalarici ci daranno spunti per gli esercizi dedicati alla Competenza.
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Scientific knowledge: how a discovery became knowledge
Prima di addentrarci nelle relazioni che portano una struttura organica a innescare attività biologica, dobbiamo gettare un comune linguaggio sul significato di scoperta scientifica. Tratteremo quindi inizialmente come la conoscenza farmaceutica viene divulgata all'interno della comunità scientifica internazionale. Cosa significa pubblicare un lavoro scientifico, quali sono le riviste più prestigiose in ambito farmaceutico e soprattutto come è possibile giudicarle tali. Saper ricercare all'interno della letteratura e discernere fra dati validi e meno validi risulta fondamentale per la ricerca di un Chimico Farmaceutico.
Successivamente leggeremo insieme alcuni lavori scientifici recenti (J Medicinal Chemistry (https://pubs.acs.org/journal/jmcmar), Eu J Medicinal Chemistry), identificandone uno schema comune ed estraendole quindi gli elementi fondamentali. Durante il corso, questo passo ci permetterà di cercare in maniera efficace esempi tratti dalla Letteratura.
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Drugs: how a drug do its job (Druggability) and how its structure debate with its surrounding
In questa occasione descriveremo, in maniera molto preliminare, come un farmaco riesce a produrre un'effetto farmacologico su un organismo superiore. La suddivisione del percorso del farmaco all'interno del corpo in fasi farmacocinetica (cosa l'organismo fa alle struttura del farmaco) e dinamica (cosa il farmaco fa all'organismo) ci aiuterà successivamente a discutere le relazioni Struttura-Attività.
Qui e nelle lezioni successive introdurremo concetti di lettura molecolare, la capacità di analizzare una struttura molecolare complessa per prevederne le proprietà chimico-fisiche. Partiremo dalle forze di interazioni intermolecolari (HBA, HBD, VdW, ..) e nelle lezioni successive tratteremo solubilità, pKa e LogP/D , parametri fondamentali che il Chimico Farmaceutico utilizza per prevedere comportamenti sia farmacocinetichi che dinamici .
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Molecular structures: connecting chemiophysical parameters and structure (MP, BP and solubility)
In questa lezione ci eserciteremo a leggere una molecola, per prevederne proprietà chimico-fisiche quali MP, BP e solubilità
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Molecular structures: connecting chemiophysical parameters and structure (pKa )
In questa lezione ci eserciteremo a leggere una molecola, per prevederne la pKa dei gruppi funzionali sia acidi che basici
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Molecular structures: connecting chemiophysical parameters and structure (LogP/D )
In questa lezione ci eserciteremo a leggere una molecola, per prevederne il log P/D di una struttura molecolare
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Pharmacodynamic: Enzymes and Receptors as drug targets
Se il farmaco agisce in maniera specifica, esso viene riconosciuto da un target molecolare. Esso può essere un recettore, e quindi verrà definito Agonista o Antagonista a seconda del tipo di azione che esercita su di esso, oppure un enzima, e allora il farmaco viene definito inibitore.
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Pharmacodynamic: how measure the biological activity of a drug in vitro
Un questo capitolo capiremo come poter valutare se, e con che potenza, la ns struttura molecolare possiede attività biologica. In analogia a come abbiamo trattato MP e BP, assoceremo quindi le costanti chimico-fisiche associate all'attività biologica con le chiavi di lettura molecolare che abbiamo discusso nei passi precedenti (forze di interazione intermolecolari, pKa, LogP e logD).
Questa valutazione ci permetterà poi di stilare le Relazioni Struttura Attività, note anche con l'acronimo SAR.
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Drug: how design a structure able to be active both in vitro as well as in vivo
In questa parte tratteremo come traslare le attività osservate da parte di una struttura molecolare in vitro sul target stesso (un enzima isolato, un sistema recettoriale, ..) su un organismo vivente complesso. Questo passaggio ci porterà a considerare tutto "quello che l'organismo fa alla struttura", per limitarne o eliminarne l'effetto per poi espellerla, in una parola: la Farmacocinetica. L'ottimizzazione del profilo ADME di un candidato farmaco significa ottimizzane non l'attività verso il proprio target ma piuttosto la vita nell'organismo.
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Drug: what about drug metabolism?
Durante la Farmacocinetica il metabolismo del composto gioca un ruolo fondamentale ed in tal senso deve essere ottimizzato in modo poi da favorire, a seguito dell'avveìnuta azione farmacodinamica, l'eliminazione del composto dall'organismo
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Tecniche di Drug Design
In questo capitolo cominceremo a trattare le tecniche che portano a sviluppare molecole biologicamente attive. Il termine "drug design" si muove comunque concettualmente più avanti non fermandosi alla semplice attività biologica ma auspicando, attraverso la parola "drug", l'attività in vivo.
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In questo box trovate l'articolo selezionato dai vs colleghi e sul quale faremo l'EpC. Leggetelo con attenzione...
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Durante la visita in TEVA visiteremo lo stabilimento di produzione di principi attivi di Santhià (Vc), uno dei cinque presenti su suolo Italiano.
https://www.tevaitalia.it/it/italy/Production/article-pages/API_Production/
La visita è programmata per il 31 maggio 2019, con partenza da Torino Esposizioni verso le 8:30 e ritorno nel pomeriggio
Ecco i composti su cui sta lavorando attualmente l'impianto TEBA di Santhià di cui vedremo il processo produttivo:
- Valrubicina,
- Etoposide,
- Intermedio di sintesi del Fulvestrant,
- Intermedio di sintesi dell' Epirubicina cloridrato
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Computer aided Drug Design
In questo capitolo tratteremo il supporto che lo strumento in silico offre al processo di ottimizzazione delle proprietà necessarie per ottenere attività biologica e proprietà drug-like.
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Drug Development
In questo capitolo tratteremo il passaggio da Discovery a Development. La struttura, sintetizzata in laboratorio in piccole quantità (sotto i 10 g) ed utilizzando ogni possibile tecnica deve essere prodotta in ampia scala (fino al centinaio di Kg) per supportare la fare di test clinici. Lo scenario drammaticamente cambia...
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Calendario degli appelli scritti
SESSIONE ESTIVA:
- 20/06/2019 AULA DISEGNO ORE 14
- 11/07/2019 AULA DISEGNO ORE 9
SESSIONE STRAORDINARIA:
- 26/09/2019 AULA DISEGNO ORE 9
- 20/06/2019 AULA DISEGNO ORE 14
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