Titolo della Tesi: Sviluppo d’inibitori della Diidroorotato Deidrogenasi umana (hDHODH) per il trattamento della Leucemia Mieloide Acuta (AML)

Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Dr. Stefano Sainas

Disponibilità: da Novembre 2019 

Parole chiave: bioisosteria, Leucemia, tumori triplo-negativo

Descrizione: La Leucemia Mieloide Acuta (AML) è una malattia clinicamente devastante con prognosi e tasso di sopravvivenza molto infausti. Gli sforzi per identificare nuovi bersagli terapeutici per superare il blocco della differenziazione mieloide sono stati in gran parte infruttuosi fino al rivoluzionario studio di Sykes et al. (Cell 2016, 167, 171) che ha dimostrato come l'inibizione della Diidroorotato Deidrogenasi umana (hDHODH) consenta di indurre  differenziazione mieloide in modelli AML, sia in vitro che in vivo.
Questo filone di Ricerca ci ha portato a sviluppare il MEDS 433 (cpd 4, Sainas JMC 2018, vedi sotto): uno dei più potenti inibitori della hDHODH mai scoperti. MEDS433  è in grado di indurre differenziazione mieloide in linee cellulari AML a una concentrazione logaritmica di una unità inferiore rispetto al lead Brequinar, causando una massiva morte cellulare. In questa Tesi di Laurea, la struttura di MEDS433 verrà modulata in modo da migliorarne il profilo ADME (solubilità , log P….). Le molecole sintetizzate dallo studente verranno caratterizzate sia biologicamente (attività su enzima isolato e attività cellulari) sia per il profilo ADME (solubilità, logP, pKa, …) all’interno del gruppo. I migliori candidati verranno co-cristallizzati con la proteina hDHODH, le coordinate del complesso verranno acquisite presso l’Università di Gotheborg (SW) in modo da ottenere il binding mode sperimentale e rifinire quindi il successivo processo di design.

Ruolo dello studente:  lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio, analoghe del  MEDS433. Nel farlo acquisirà skills di:

• Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
• Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
• Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).

Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.

Tempistiche:  la Tesi ha una durata minima di 6 mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). Alla Tesi è associato, a discrezione dello studente, un periodo presso l’Università di Gotheborg (SW, Tutor: Prof Rosmarie Friemen), supportato dal programma Erasmus Traineeship (tre - sei mesi) dove lo studente sarà coinvolto nella cristallizzazione del complesso fra hDHODH e la molecola più interessante fra quelle che avrà sintetizzato a Torino. Nell' approfondire le sue conoscenze di cristallografia di proteine, lo studente acquisirà sperimentalmente la modalità di binding della molecola sviluppata e scopo della sua Tesi

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