Titolo: Sviluppo di analoghi dell’acido Glutammico (Glu) quali agonisti al recettore AMPA.

 Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Dr. Stefano Sainas

Disponibilità: da Novembre 2019

Parole chiave: bioisosteria, malattie neurodegenerative, neurotrasmissione Glutaminergica, AMPA,

Descrizione:  L'acido glutammico (Glu) è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale (CNS) ed è cruciale per le normali funzioni cerebrali. Studi hanno dimostrato come uno sbilancio della neutrasmissione Glutaminercica sia associata a vari disturbi cerebrali. Gli effetti di Glu sono mediati da una popolazione di recettori (GluRs)  altamente eterogenea comprendente recettori metabotropici, accoppiati a proteine G, e recettori di ionotropici (iGluRs). Focalizzandoci su  iGluR, questi sono ligandi canali ionici reticolati suddivisi in tre classi principali in base all'identità della sequenza aminoacidica e alla loro rispettiva attivazione da parte degli agonisti acido N-metil-D-aspartico (NMDA), acido (S) -2-amino-3- (3 -hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl) propionico ((S) -AMPA, 2) e acido kainico (kainato, KA). 
In molti dei ns progetti abbiamo utilizzato con successo il sistema idrossi-1,2,3-triazolico quale isostere del gruppo carbossilico. Questo isostere, che essendo deprotonato a pH fisiologico (pKa 5-6) oltre mimare le proprietà del COOH, contiene un anello eterocilico che può essere ulteriormente funzionalizzato in modo da incrementare il binding col sito attivo e migliorare le proprietà bioisosteriche. In collaborazione col gruppo della Prof Rasmus P. Clausen presso l'Università di Copenhagen (DK) da molti anni abbiamo una linea di Ricerca diretta a sviluppare analoghi Glu, selettivi ai vari sottotipi recettoriali. In questo progetto verranno sviluppati analoghi dei due derivati triazoli mostrati nella figura sottostante , che hanno mostrato possedere buona affinità per il recettore Glu e profilo da agonista (Articolo appena sottomesso a JMC).  

Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio.  Nel farlo acquisirà skills di:

• Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
  
• Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
  
• Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).

Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.

Tempistiche: la Tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze necessarie per sintetizzare le molecole bersaglio. Alla Tesi è associato, a descrizione dello studente, un periodo presso l’Università di Copenhagen (DK, Tutor: Prof Rasmus P. Clausen ), supportato dal programma Erasmus Traineeship (tre - sei mesi) dove lo studente sarà coinvolto in tematiche di Sintesi avanzata di composti eterociclici, associati al suo Progetto di Tesi.

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