Titolo: Design di inibitori di AKR1C3 per il trattamento del tumore prostatico CRPC.

 Relatore: Prof Donatella Boschi
Co-Relatore: Dr.ssa Agnese Pippione

Disponibilità: da Novembre 2019

Parole chiave: bioisosteria, tumore prostatico.

Descrizione:  L'isoforma aldo-keto reduttasi 1C3 (AKR1C3) svolge un ruolo fondamentale nella biosintesi degli androgeni ed è considerata un bersaglio attraente nel cancro alla prostata (PCa). Ad oggi nessun agente mirato a AKR1C3 è stato approvato per l'uso clinico. L'acido flufenamico e l'indometacina sono farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire l'AKR1C3 in maniera non selettiva, mostrando effetti off-target dovuti all'inibizione delle COX. A partire dalle strutture di questi farmaci, abbiamo applicato tecniche di bioisosteria  per progettare una nuova classe di inibitori AKR1C3 che  fossero potenti, selettivi verso l'isoforma C2 ma soprattutto privi dell'attività COX.  Il composto 6, a base idrossibenzoisossazolica, è risultato essere altamente selettivo (fino a 450 volte) per AKR1C3 rispetto all'isoforma 1C2 con minimi effetti off-target verso COX1 e COX2 . In questa tesi, il composto 6 sarà il punto di partenza per lo sviluppo di analoghi ottimizzati in termini di profilo drug-like.

Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio. Nel farlo acquisirà skills di:

• Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
  
• Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
  
• Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).

Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.

Tempistiche: la Tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze necessarie per sintetizzare le molecole bersaglio. Alla Tesi è associato, a discrezione dello studente, un periodo presso l’Università di Bradford (UK, Tutor: Prof Klaus Pors), supportato dal programma Erasmus Traineeship (tre - sei mesi) dove lo studente sarà coinvolto nell’approfondimento delle proprietà biologiche dei composti associati al suo Progetto di Tesi.

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