Titolo: Sviluppo di analoghi dell’acido All Trans Retinoic Acid (ATRA) quali inibitori di PIN1

 Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Dr. Stefano Sainas

Disponibilità: da Novembre 2019

Parole chiave: bioisosteria, leucemia.

Descrizione: La prolil isomerasi PIN1, un modificatore critico di più vie di segnalazione, è sovraespressa nella maggior parte dei tumori e la sua attività contribuisce fortemente all'avvio e alla progressione del tumore. L'inattivazione della funzione PIN1 frena la crescita tumorale e l'espansione delle cellule staminali tumorali, ripristina la chemiosensibilità e blocca la diffusione metastatica, fornendo così la base logica per una strategia terapeutica basata sull'inibizione del PIN1. Nonostante ciò, potenti inibitori PIN1 sono ancora mancanti dall'arsenale di farmaci anti-cancro.
In questa Tesi, verrà applicato uno sviluppo di Drug Design razionale allo sviluppo di PIN1 inibitori a partire dalla struttura dell'acido All Trans Retinoic Acid (ATRA), un inibitore potente ma non selettivo di PIN1. Le molecole sintetizzate dallo studente verranno caratterizzate biologicamente (attività su enzima isolato e attività cellulari) presso l’Università di Trieste (Prof Giannino Del Sal) mentre per il profilo ADME (solubilità, logP, pKa, …) verrà acquisito sperimentalmente nel gruppo.

Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio, analoghe di ATRA. Nel farlo acquisirà skills di:

• Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
  
• Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
  
• Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).

Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.

Tempistiche: la tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a nove mesi). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze necessarie per sintetizzare le molecole bersaglio. Alla Tesi è associato, a discrezione dello studente, un periodo  presso l’Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università di Milano(Tutor: Prof Lucia Tamborini) dove lo studente sarà coinvolto nella ottimizzazione della sintesi delle molecole più promettenti sviluppate nella sia Tesi tramite tecniche di Flow Chemistry. 

 Recenti Tesi di Laurea discusse: Dr. Debora Rossini, Irene Pasini (in corso)