Titolo: Approfondimento del profilo ADME di inibitori della Diidroortato Deidrogenasi umana (hDHODH)

Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Prof. Marta Giorgis

 Disponibilità: da Febbraio 2020

Parole chiave: drugability, ADME, solubilità, stabilità, metabolismo.

Descrizione:  Nello sviluppo di un possibile Drug candidate a livello preclinico, l'ottimizzazione del profilo ADME rappresenta una fase di primaria importanza. Solo un profilo ADME ottimale permetterà al candidato farmaco di essere assorbito in maniera efficace e cosi raggiungere il sito bersaglio. Solo un profilo metabolico ottimale gli permetterà di non essere immediatamente escreto oppure di non circolare  più del dovuto nell'organismo.  In questa Tesi di Laurea, verranno applicati criteri di valutazione della proprietà ADME ad una serie di inibitori hDHODH (vedi Tesi #1) di terza generazione. Verranno valutate: la stabilità (siero, condizioni dei dosaggi cellulari, gastrointestinale e microsomale), solubilità, lipofilia (LogP e LogD) e il legame alle proteine ​​plasmatiche.

Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della valutazione delle proprietà chimico-fisiche di molecole bersaglio, sintetizzate da altri Tesisti coinvolti nelle varie proposte di Tesi. Nel farlo acquisirà skills di Analitica strumentale (MS, UPLC, HPLC, IR, UV).

• Misura sperimentale della pKa
  
• Misura sperimentale del LogP
  
• Misura sperimentale della stabilità, acqua ed in siero
  
• Misura sperimentale del metabolismo epatico
  
• Valutazione del binding con le proteine plasmatiche
  
• Valutazione del passaggio della membrana cellulare (PAMPA)

Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali. Ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.

 Tempistiche: la Tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze analitiche necessarie per valutare le proprietà chimico-fisiche delle molecole bersaglio e per valutarne la drugability. Alla Tesi è associato, a discrezione dello studente, un periodo  presso l’Istituto Farmacologico Mario Negri, Laboratorio di Tossicologia Ambientale di Milano (Tutor: dr Renzo Bagnati) dove lo studente sarà coinvolto nella valutazione del profilo metabolico dei composti studiati. Attraverso questa frequentazione, lo studente acquisirà skills di analitica avanzata (HPLC-MS, MALDI-TOF).

Recenti Tesi di Laurea discusse: dr. Sara Avaglina (sara.avaglina@edu.unito.it), Giulia De Simone (in corso)