Titolo: Sviluppo di analoghi dell’acido gamma-Amminobutirrico (GABA) per il trattamento di patologie neurodegenerative

 Relatore: Prof Marco L. Lolli
Co-Relatore: Dr. Stefano Sainas

Disponibilità: da Novembre 2019

Parole chiave: bioisosteria, malattie neurodegenerative, neurotrasmissione GABAergica, GABA-A.

Descrizione:  Nella neurotrasmissione GABAergica, GABA attiva i recettori GABAa (GABAAR) appartenenti alla famiglia dei canali ionici ligando-dipendenti.  L' elevato grado di eterogeneità strutturale dei GABAAR, che li vede in sottotipi di recettori multipli costruiti come gruppi pentamici composti da 19 diverse subunità GABAAR (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π e ρ1-3), si riflette in una farmacologia ricca e complessa basata oltre che ai diversi sottotipi anche a siti di legame allosterici e diversa localizzazione subcellulare e regionale. L'assenza di coordinate cristallografiche ha portato ad un intenso uso della bioisosteria per lo sviluppo di liganti (agonisti o antagonisti), selettivi per le diverse sottoclassi e sottotipi GABAAR.

In molti dei ns progetti abbiamo utilizzato con successo il sistema idrossitriazolico quale isostere del gruppo carbossilico. Questo isostere, che essendo deprotonato a pH fisiologico (pKa 5-6) mima le proprietà del COOH, contiene un anello eterocilico che può essere ulteriormente funzionalizzato in modo da incrementare il binding col sito attivo e migliorare le sue proprietà bioisosteriche . In collaborazione col gruppo della Prof.ssa Bente Frolund presso l'Università di Copenhagen da molti anni abbiamo una linea di Ricerca diretta a sviluppare analoghi GABA, selettivi ai vari sottotipi. In questo progetto verranno sviluppati analoghi del composto 4c, vedi sotto, che ha mostrato possedere buona affinità per il recettore e profilo da antagonista.  

Ruolo dello studente: lo studente si occuperà della progettazione e della sintesi delle molecole bersaglio, analoghi del composto 4c. Nel farlo acquisirà skills di:

• Drug Design (bioisosteria, design supportato da strumenti in silico (Chimera, PyMol))
  
• Sintesi Organica Avanzata (reazioni in ambiente anidro, CombiFlash, distillazione (a pressione atmosferica e ridotta), idrogenazione, cromatografia flash, TLC, uso di resine e reattivi supportati)
  
• Analitica strumentale (NMR 1D e 2D, MS, UPLC, HPLC, IR, UV).

Lo studente sarà supportato a livello giornaliero nell’attività di laboratorio in modo da colmare le sue lacune teorico/sperimentali, ogni due settimane esporrà brevemente l’avanzamento del suo lavoro di Ricerca, in modo da allenarlo anche a tecniche di divulgazione. Sia il manoscritto della Tesi di Laurea sia le slide della discussione finale della Tesi saranno in lingua Inglese.

Tempistiche: la tesi ha una durata minima di sei mesi con possibile (consigliato) prolungamento (fino a 9). In questo periodo lo studente approfondirà le conoscenze necessarie per sintetizzare le molecole bersaglio. Alla Tesi è associato un periodo presso l’Università di Copenhagen (SW, Tutor: Prof Bente Frolund), supportato dal programma Erasmus Traineeship (tre - sei mesi) dove lo studente sarà coinvolto in tematiche di Sintesi avanzata di composti eterociclici, associati al suo Progetto di Tesi.

 Recenti Tesi di Laurea discusse: Vittoria Valle (in corso)